Autor: acucurella

Introducción

Tras un año desde su publicación por parte de la Comisión de la EU, el esperado Anexo 1 GMP de la EU sobre «Fabricación de medicamentos estériles» entra a finales del mes de agosto en vigor, a excepción del punto 8.123 (esterilización en liofilizadores), que será de aplicación el 25 de agosto de 2024.

El nuevo anexo clarifica cómo las empresas fabricantes pueden aprovechar las nuevas posibilidades derivadas de la aplicación de una comprensión mejorada del proceso de gestión de los riesgos (ICH Q9 – Quality Risk Management) y del sistema de calidad farmacéutico (ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System), así como incluye nuevos desarrollos tecnológicos y metodologías que han hecho necesaria la revisión del Anexo 1.

Además, es importante remarcar que el nuevo anexo reconoce en su alcance que aunque su intención es dar orientación en la fabricación de productos estériles, algunos de los principios y orientaciones, como la estrategia de control de la contaminación, el diseño de las instalaciones, la clasificación de salas limpias, la cualificación, la validación, el control y la vestimenta del personal, pueden utilizarse para respaldar la fabricación de otros productos no estériles, en donde el control y la reducción de la contaminación microbiana, de partículas y de endotoxinas/pirógenos se considera importante.

Estrategia de control de la contaminación y PQS

La CCS es uno de los ejes clave de la revisión del nuevo anexo 1 y uno de los que ha generado mayor controversia. Pero la CCS, no es ni mucho menos, un aspecto desconocido para las empresas fabricantes de productos farmacéuticos, ya que la CCS es un factor clave para garantizar la calidad del producto, y el óptimo desempeño de los procesos de fabricación.

Lo que ha ocurrido es que con la nueva revisión del anexo 1, se ha querido formalizar esta materia para brindar guía a la industria para la disposición de estrategias de control más efectivas, con la inclusión de los elementos clave a tener en cuenta, y dar alineación dentro del proceso de gestión de los riesgos y del sistema de calidad farmacéutico. De hecho, se trata de mejorar el sistema de calidad aplicado, para dotarlo de las correctas prácticas, y metodologías, con sistema de CAPA, desviaciones, No conformidades con análisis causa raíz, CC, gestión de la revisión, QRM integrado, monitorización y desempeño de los procesos y calidad del producto (QTPP – Quality Target Product Profile-), gestión del conocimiento, y con foco en su optimización y mejora continua.

Imagen 1: Pharmaceutical Quality System. Fuente: ICH Q10. Annex 2.

El objetivo es conseguir un sistema maduro (Quality Managament Maturity), con menos defectos de calidad, y la consiguiente reducción de retiradas de producto, problemas de desabastecimiento, así como daños en la reputación de la compañía.

Elementos a evaluar  

La nueva revisión del anexo 1 ya nos ofrece guía, en su capítulo 2.5 de Principios, sobre los elementos a considerar en orden de minimizar los riesgos por contaminación microbiológica, partículas y endotoxinas/pirógenos. Pero para implementar nuestra estrategia de control de contaminación (CCS) debemos revisar cada uno de los puntos recogidos a lo largo de todo el anexo 1, para la inclusión de los nuevos requerimientos, así como de las recomendaciones y requerimientos implícitos que dependen del resultado de un ejercicio de gestión de riesgos previo.

Los elementos propuestos a ser considerados para el CCS son (pero no limitados a éstos) los siguientes:

• Diseño de la planta y de los procesos, incluyendo la documentación asociada.
• Locales y equipos.
• Personal.
• Servicios.
• Controles de materias primas, incluyendo los controles en proceso.
• Envases de productos y cierres.
• Aprobación de proveedores.
• Gestión de actividades subcontratadas y disponibilidad/transferencia de la información crítica entre las partes (ej.: servicios de esterilización).
• Proceso de gestión de riesgos.
• Validación del proceso.
• Validación de procesos de esterilización.
• Mantenimiento preventivo: mantenimiento de equipos, servicios e instalaciones (mantenimiento planificado y no planificado) para asegurar que no haya riesgo adicional de contaminación.
• Limpieza y desinfección.
• Sistemas de monitorización, incluyendo una evaluación de la viabilidad de la introducción de métodos alternativos científicamente sólidos que optimicen la detección de la contaminación ambiental.
• Mecanismos de prevención: análisis de tendencias, investigación detallada, determinación de la causa raíz, acciones correctivas y preventivas (CAPA) y la necesidad de herramientas de investigación exhaustivas.
• Mejora continua en base a la información derivada de lo anterior.

Imagen 2: Elementos a evaluar

Debemos conocer y comprender de dónde provienen las fuentes de contaminación potencial en las instalaciones y procesos, así como preguntarnos cómo podría ingresar y proliferar dicha contaminación, cuáles y cómo son nuestros controles y sistemas de monitorización actuales, y cómo deberían ser con el fin de buscar estrategias de control más efectivas para una mejor reducción y detección de los problemas de contaminación.

Conclusión

El nuevo anexo 1 es un buen recordatorio para la revisión y mejora de las estrategias de control de la contaminación dentro del PQS y uso de QRM. En consecuencia, debemos revisar nuestro sistema de gestión de Calidad, procesos de fabricación e instalaciones para su correcta alineación, contando con los expertos en la materia.

¿Qué ofrece Trescal?

TRESCAL es un proveedor global de servicios para la industria Life Science que ofrece servicios de implantación/consultoría de calidad, validación de sistemas, cualificación de equipos y calibración. Nuestro conocimiento específico y transversal nos permite ofrecer un servicio global de calidad como especialistas en la materia, en los puntos que necesiten:

• Establecimiento de los requerimientos técnicos y reguladores.
• Revisión del diseño.
• Gap análisis de la estrategia actual de control de la contaminación.
• Evaluación de proveedores.
• Cualificación de salas limpias.
• Ensayos de direccionalidad de humo (visualización y filmación)
• Cualificación de servicios farmacéuticos.
• Cualificación de equipos de esterilización.
• Establecimiento y mantenimiento de los planes de verificación de salas limpias.
• Desarrollo / revisión de la estrategia de control de la contaminación (CCS).
• Validaciones de proceso.
• Validaciones de limpieza.
• Desarrollo de los expedientes de validación / cualificación.
• Acompañamiento a proveedores en pruebas de aceptación.
• Revisiones periódicas.
• Calibración instrumental.
• Actividades de formación dirigida.

Si está evaluando la necesidad de contar con un proveedor experto para asegurar la correcta alineación de su sistema de calidad, procesos e instalaciones con los nuevos requisitos del Anexo 1, ahorrando imprevistos y recursos, no pierda más tiempo y contacte con nosotros, nos encantará tener noticias suyas y sumarnos a su proyecto.

La integridad, confiabilidad y robustez de los datos generados en los ensayos clínicos, son esenciales para las autoridades reguladoras. Con la nueva guía de la EMA se quiere brindar orientación a todas las partes interesadas involucradas en un ensayo clínico para el correcto uso de los sistemas informáticos empleados y recopilación de los datos electrónicos.

Tras el borrador de la guía publicado en junio de 2021, se ha publicado la guía final de la EMA sobre sistemas informáticos e integridad de datos en ensayos clínicos Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials. El documento entrará en vigor este mes de septiembre, tras cumplir 6 meses desde su publicación.

La nueva guía describe los principios de aplicación y conceptos clave de los sistemas informáticos utilizados en los ensayos clínicos, así como aborda los requisitos y expectativas, incluida la validación, la gestión de usuarios, la seguridad y los datos electrónicos para su correcto ciclo de vida. Además, define la nueva expresión ALCOA++ para incluir el principio de Traceable para garantizar la trazabilidad del dato durante todo su ciclo de vida, en donde cualquier cambio en los datos debe documentarse como parte de los metadatos (ej.: Audit Trail).

A su vez, la guía sustituye el Reflection paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data collection tools in clinical trials (EMA/INS/GCP/454280/2010).

Responsabilidades

Los roles y responsabilidades en los ensayos clínicos deben estar bien definidos. La responsabilidad de la realización de los ensayos clínicos se asigna a dos figuras desde el punto de vista regulador, cada una de las cuales puede haber implementado sistemas informáticos para almacenar/gestionar datos GCP:

• Los investigadores y sus instituciones, laboratorios y otros departamentos técnicos o clínicas, generan los datos, preparan el registro y pueden utilizar su propio software y hardware (comprado, de los sistemas de salud nacionales o institucionales, o desarrollado localmente).
• Promotores, suministrando y/o gestionando y operando sistemas informáticos (incluyendo software e instrumentos) y los registros generados por ellos. Los promotores pueden hacer esto directamente o a través de CROs, incluidas las organizaciones que proporcionan especialistas en eCOA, eCRF, o IRT que recopilan y almacenan datos en nombre de los promotores.

Audit Trail y su revisión

Se debe habilitar un Audit Trail para la creación y posterior modificación de todos los datos electrónicos, siendo esencial para garantizar que los cambios en los datos sean trazables. Este debe ser seguro, generado automáticamente y con Timestamp. Además, se debe garantizar que la información que pueda poner en peligro el ciego no aparezca en el Audit Trail accesible a los usuarios cegados.

Deben existir procedimientos para revisiones del Audit Trail específicos de ensayos basados en el riesgo y, en general, la revisión de datos debe documentarse. La revisión de datos debe centrarse en datos críticos y debe ser proactiva y continua. Es posible la revisión manual, así como la revisión mediante el uso de tecnologías para facilitar la revisión de conjuntos de datos más grandes.

Anexos

Una parte fundamental en la nueva guía, son sus 6 anexos que incluyen orientación y guía en relación a los siguientes asuntos:

• Acuerdos: Los acuerdos pueden abarcar una variedad de tareas, como la configuración y personalización específicas del sistema y del ensayo, la provisión de una licencia para una aplicación, el servicio completo de ensayo clínico, incluidas las tareas de gestión de datos, pero también podría restringirse a los servicios de hosting. Debe procurarse un enfoque basado en el riesgo en relación con los acuerdos, así como para los sistemas informáticos en general.
• Validación de sistemas informáticos (ej.: principios generales, requisitos de usuario, planes de validación y prueba, liberación a producción, revisión periódica, control de cambios).
• Gestión de usuarios (ej.: revisión de usuarios, segregación de funciones, identificación de usuario única)
• Seguridad (ej.: medidas de seguridad continuas, seguridad física, SW antivirus pruebas de penetración, método de autentificación, autentificación remota, política de contraseñas, conexión remota, protección contra cambios de back-end no autorizados).
• Consideración adicional a sistemas específicos (ej.: eCOA, sistemas IRT, consentimiento informado electrónico).
• Sistemas clínicos (ej.:  Cualificación del investigador/institución por parte del promotor, formación, gestión de usuarios, herramientas de adquisición de datos específicos de ensayos, archivo)

Trescal

Desde Trescal, ofrecemos servicios de consultoría de calidad especializados para la industria farmacéutica, siendo expertos en servicios de implantación/consultoría GxP, Quality Risk Management, Data Integrity y validación de sistemas informáticos.

Desde TRESCAL damos soporte como especialistas en:

• Establecimiento de los requerimientos técnicos y reguladores.
• Revisión del diseño.
• Implantación de Data Integrity.
• Evaluaciones de Sistemas informáticos y Data Integrity (21 CFR Part 11, Annex 11 EU GMP, DIRA, data mapping, GAP analysis, data integrity remediation plan)
• Desarrollo del VMP / VP.
• Establecimiento de estrategias.
• Desarrollo de los expedientes de validación y cualificación de sistemas informáticos GCP y PVP
• Cualificacion de Infraestructura IT (QP, RA, DQ, IQ, OQ, PQ, gestión de cambios y revisión periódica)
• Evaluación de proveedores de SW / tecnológicos.
• Acompañamiento a proveedores en pruebas de aceptación.
• Preparación de procedimientos de gestión del sistema informático GCP y GVP (Buenas Prácticas de Farmacovigilancia).
• Actividades de formación dirigida.

Si está evaluando la necesidad de contar con un proveedor experto para asegurar y agilizar la correcta consecución del proyecto de validación de su sistema informático GCP y GVP, contacte con nosotros, nos encantará tener noticias suyas y sumarnos a su proyecto.

La adopción de un adecuado Sistema de Gestión de Calidad conforme a GACP/GMP/GDP (según la actividad objeto, cultivo, recolección, corte, procesado, acondicionado, almacenamiento, distribución) es un punto clave para lograr el éxito de nuestro proyecto de Cannabis Medicinal.   

Para garantizar la adecuada calidad de nuestro producto de forma reproducible y consistente, asegurando su fabricación y distribución adecuada, se requiere de un Sistema de Gestión de Calidad que sea conforme y esté alineado además con las directrices de la ICH Q9 (R1) sobre Quality Risk Management, y contar con lo dispuesto en la ICH Q10 sobre Pharmaceutical Quality System. 

Si no somos expertos en los requisitos que ha de cumplir nuestro Sistema de Gestión de Calidad, no sabremos garantizar la calidad de nuestros procesos ya que no dispondremos de los controles organizativos y técnicos adecuados.  

A su vez es importante, contar con una buena base de actividades de garantía de calidad desde el inicio de nuestro proyecto con el fin de asegurar su adecuada planificación, especificaciones y controles a realizar.  

Por ejemplo, el diseño de la planta debe estar siempre condicionado por el orden lógico de los flujos de fabricación (secuencia de las operaciones y a los niveles requeridos de limpieza), los flujos de materiales y personas, y debe estar dotado de espacio suficiente para minimizar las posibilidades de confusión y de contaminación cruzada, y nuestras instalaciones deben ser conformes a las exigencias del marco regulador GACP/GMP/GDP. De otra forma, las actividades de validación para asegurar su correcta idoneidad para su uso previsto no serían conformes. 

Por otro lado, el foco en la monitorización de nuestros procesos, el sistema de gestión de CAPA´s, la gestión de los cambios, y la gestión de la revisión, son elementos fundamentales de nuestro Sistema de Gestión de Calidad para el logro de los resultados deseados, la mejora en continuo, y el no contar con desviaciones y reclamaciones imprevistas. 

Contar con la confianza que disponemos de un Sistema de Gestión de Calidad adecuado al marco regulador si no somos expertos en la materia, es un punto que recomendamos revisar en primer lugar. 

TRESCAL

TRESCAL cuenta con conocimiento y experiencia en el desarrollo e implantación de proyectos de Cannabis de uso medicinal, tanto en España como en Portugal. Nuestros más de 25 años de experiencia ofreciendo servicios GxP como expertos en la materia para la industria farmacéutica nos avalan para la correcta consecución de este tipo de proyectos.

TRESCAL es un proveedor global de servicios para la industria farmacéutica que ofrece desde servicios de implantación/consultoría GxP, Quality Risk Management, Data Integrity, validación de sistemas y cualificación de equipos, calibraciones, gestión de limpieza, hasta servicios de soporte regulador y registro. Nuestro conocimiento específico y transversal, nos convierte en un gran aliado en este periodo de transición para ofrecer un servicio global de calidad como especialistas en la materia en los puntos que necesiten.

Desde TRESCAL damos soporte como especialistas en:

• Desarrollo de la documentación requerida relativa al Sistema de Gestión de Calidad (GMP, GDP, GACP): Manual de Calidad y procedimientos.
• Desarrollo del SMF y del VMP.
• Establecimiento de los requerimientos técnicos y reguladores.
• Revisión del diseño.
• Implantación del QRM.
• Implantación de Data Integrity.
• Establecimiento de estrategias.
• Desarrollo de los expedientes de validación y cualificación de sistemas y equipos.
• Validación del proceso de fabricación.
• Evaluación de proveedores.
• Acompañamiento a proveedores en pruebas de aceptación.
• Servicio de consultoría y auditoría GMP/GDP.
• Soporte regulador en la preparación y presentación de autorizaciones.
• Actividades de formación dirigida.
• Actividades de calibración.

Si está evaluando la necesidad de contar con un proveedor experto para asegurar y agilizar la correcta consecución de su proyecto de Cannabis Medicinal, contacte con nosotros, nos encantará sumarnos a su proyecto.

Introducción

Con motivo de actualizar el entorno actual regulador y tecnológico sobre sistemas informáticos, la EMA (European Medicine Agency) ha publicado con el soporte de PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) un Concept Paper sobre la revisión del Anexo 11 de las EU GMP para brindar mayor orientación a los nuevos avances tecnológicos y marco regulador vigente, ya que desde su publicación en el año 2011 ha habido un gran progreso en el uso de nuevas tecnologías, y evolución en materia de Integridad de datos.

El actual Concept Paper pretende establecer las bases del marco de trabajo y nuevas expectativas regulatorias, así como definir los recursos necesarios y fijar el plazo previsto para la nueva revisión del anexo.

Razones del nuevo Concept Paper

El nuevo Concept Paper está destinado a beneficiar tanto a la industria como a los reguladores para ofrecer un enfoque común de las expectativas en el uso de los sistemas informáticos para la mejora de la calidad y la seguridad de los productos, así como la integridad de los datos. Se pretende realizar una comprensión mejorada del proceso de toma de decisiones con aplicación del pensamiento crítico con enfoque en el riesgo, así como en el uso de nuevas tecnologías para el logro del ciclo de vida de sistemas informáticos más conformes y efectivos. Para ello, el nuevo Concept Paper realiza diferentes mejoras en diversos puntos del actual anexo para dotarlo de mayor orientación y guía, y crea nuevos puntos anteriormente no cubiertos sobre áreas que se están volviendo cada vez más relevantes desde el punto de vista GMP. Las áreas revisadas se resumen a continuación (aunque son mejoras supeditadas al proceso actual de consulta a comentarios):

• Integridad de datos (para la especial atención a los puntos relevantes del sitio web de la EMA de preguntas y respuestas sobre anexo 11 y Data Integrity). A su vez, se pretende, realizar un endurecimiento de la configuración y los controles integrados en materia de integridad de los datos. Se trata de nuevos puntos no abordados anteriormente.
• Nuevas expectativas regulatorias derivadas de la «transformación digital». Se trata de nuevo punto no abordado anteriormente.
• Uso de modelos de servicio de “Sistemas en la nube” (modelos “XaaS”).
• Relevancia de los proveedores tecnológicos y/o de servicios en la nube.
• Mejor interpretación del término COTS (commercial off-the-shelf products).
• Revisión de la definición de los términos «validación» y «cualificación».
• Mejor logro del enfoque del ciclo de vida del sistema informático basado en el riesgo. Referencias a la ICH Q9.
• Mejor trazabilidad y alineación de la especificación de requisitos de usuario (URS) durante todo el ciclo de vida del sistema informático.
• Aplicación y reconocimiento de enfoques de métodos de desarrollo de SW ágil.
• Clasificación de datos críticos y sistemas críticos.
• Relevancia de la infraestructura IT en la protección de la integridad de los procesos y datos GMP.
• Pruebas de capacidad para restauración de los datos del sistema informático y verificación periódica.
• Seguimientos y controles del registro de Audit Trail (registros completos y con un enfoque basado en el riesgo).
• Inclusión del concepto de revisión de la configuración.
• Seguridad de IT (Information Technology) para incluir un enfoque en la confidencialidad, integridad y disponibilidad del sistema y los datos (en línea con la ISO 27001 sobre Seguridad de la Información). Ej.: Nuevos controles MFA (Multi Factor Authentication), firewalls, gestión de plataformas, parches de seguridad, ensayos de penetración (virus, brechas) y detección/prevención de intrusos.
• Control de accesos, segregación de deberes, autenticación.
• Orientación regulatoria para el uso de modelos de inteligencia artificial (IA, Artificial Intelligence) y aprendizaje automático (ML, Machine Learning) en aplicaciones GMP críticas. Se trata de un nuevo punto no abordado con anterioridad, y esperado ya que la industria ya está implementando este tipo de tecnologías.
• Consideraciones de la Guía de la FDA sobre Computer Software Assurance for Production and Quality System Software (CSA). Se trata de un nuevo punto no abordado con anterioridad, y esperado para la alineación con los requerimientos y expectativas regulatorias de la FDA en relación a CSA.

Plazos

Se prevé que el nuevo borrador de Concept Paper esté en periodo de consulta para comentarios durante 2 meses y que en el mes de diciembre se apruebe. Finalmente, a su vez, se estima que la nueva revisión del anexo 11 entre en vigor en junio de 2026, tras un periodo de consulta pública para comentarios y discusión. A continuación, se detalla el calendario de trabajo definido en el Concept Paper para la revisión del nuevo anexo 11:

• Preparación del Concept Paper borrador – a partir de octubre de 2021.
• Aprobación del Concept Paper borrador por parte de la EMA GMP/GDP IWG – octubre de 2022.
• Lanzamiento para consulta del Concept Paper borrador (periodo de consulta de 2 meses) – octubre de 2022.
• Fecha límite para comentarios sobre el Concept Paper borrador – diciembre de 2022
• Discusión en EMA GMP/GDP IWG y PIC/S Comittee (Grupo de redacción) – A partir de marzo de 2023.
• Liberación propuesta del borrador guía del nuevo anexo para consulta (periodo de consulta de 3 meses) – diciembre de 2024.
• Fecha límite para comentarios sobre el borrador guía del nuevo anexo – marzo de 2025.
• Adopción por la EMA GMP/GDP IWG – marzo 2026.
• Publicación de la Comunidad Europea – junio de 2026.
• Adopción por PIC/S Sub-committee on GMDP Harmonisation – septiembre de 2026.

Trescal

TRESCAL es un proveedor global de servicios para la industria Life Science que ofrece servicios de implantación/consultoría de calidad, GxP, Quality Risk Management, Data Integrity, validación de sistemas y cualificación de infraestructura IT. Nuestro conocimiento específico y transversal nos permite ofrecer un servicio global de calidad como especialistas en la materia en los puntos que necesiten.

Si está evaluando la necesidad de contar con un proveedor experto para asegurar y agilizar la correcta consecución del ciclo de vida de su sistema informático e infraestructura IT, ahorrando imprevistos y recursos, no pierda más tiempo y contacte con nosotros, nos encantará tener noticias suyas y sumarnos a su proyecto.